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Por: Dra. Pilar Martin Vaquero
Clínica Diabetológica D-Medical
Madrid España
Ya nadie cuestiona el empleo de la metformina como tratamiento base de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero aún me viene a la memoria la incredulidad de los médicos que me oyeron comentar los beneficios de este medicamento, allá por el año 1999. No era de extrañar, si se tiene en cuenta que estudiábamos con textos americanos y era «pregunta MIR», que las biguanidas tenían un efecto adverso grave, la acidosis láctica, y por ello habían sido retiradas en 1976 del mercado americano y de algunos países europeos (Alemania y países escandinavos).
La historia de las biguanidas se remonta a la temprana Edad Media, cuando la leguminosa Galega officinalis se utilizaba como un hipoglucemiante oral. El compuesto activo era la guanidina, obviada durante siglos, hasta que en 1918 fue rehabilitada como tratamiento hipoglucemiante. Tres derivados biguanídicos de esta sustancia alcanzaron el mercado entre 1957 y 1960: fenformina, metformina y buformina. El primero de esos compuestos llegó a ser muy popular en las décadas de los sesenta y setenta. Varias publicaciones, en las que se observaba como efecto adverso grave, la acidosis láctica, dieron lugar a la prohibición de todo el grupo farmacológico, aunque el compuesto utilizado en todas ellas había sido la buformina. La metformina, debido a su estructura química diferente, siguió utilizándose en la clínica en varios países europeos, con seguridad y eficacia, e irrumpió de nuevo en Estados Unidos en 1995, a la luz de los resultados que estaban conociéndose de varios ensayos clínicos. Entre ellos, el más significativo, sin duda, fue el UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), en el que la metformina resultó la única medicación relacionada con un descenso significativo del 42% en la mortalidad de los pacientes con DM2 (p <0,02), reduciendo el riesgo de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular en un 39 y un 41%, respectivamente (p <0,01). Si tenemos en cuenta que la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en los pacientes con diabetes, este hecho ha tenido una relevancia crucial.
Desde entonces, el espectro de pacientes que se benefician de la metformina ha ido ampliándose, hasta el punto de que se utiliza no sólo en pacientes con DM2, sino también en los pacientes con DM tipo 1 poco controlados o con dosis muy altas de insulina, en función de la mejora en la resistencia a la insulina que origina; en estos pacientes se observa una reducción de los requerimientos de insulina y de los episodios hipoglucémicos, una disminución de las fluctuaciones glucémicas, cierta prevención de la ganancia de peso y una mejora del perfil lipídico (reduciendo los niveles de triglicéridos plasmáticos y de cLDL). Sus efectos principales son, la disminución de la producción hepática de glucosa, el aumento de la captación de glucosa muscular mediada por insulina, la activación del receptor de la insulina, el aumento de los transportadores de glucosa GLUT-4 y la inhibición de la lipolisis.
Por otro lado, se ha demostrado que la metformina disminuye los niveles plasmáticos de metilglioxal, metabolito intracelular involucrado en la patogenia de las complicaciones diabéticas, mejorando así la formación de los productos finales de la glicación avanzada. También se han descrito efectos hemostáticos beneficiosos, como la disminución de la agregabilidad plaquetaria, una mejora de la deformabilidad de los hematíes y un descenso en la viscosidad sanguínea.
La metformina parece ejercer una mayor actividad fibrinolítica y provocar reducciones en las concentraciones plasmáticas del factor inhibidor de la activación del plasminógeno de tipo I (PAI-1). No debemos olvidar tampoco su bajo coste, la larga experiencia sobre su uso, la ausencia de hipoglucemias y su discreto beneficio sobre el peso.
Existen varias publicaciones que relacionan una tasa menor de cánceres (páncreas y mama) entre los usuarios de este medicamento. Por otra parte, ya no estamos muy lejos de que la metformina sea el tratamiento de primera línea en la diabetes gestacional, pues los estudios revelan que no incrementa las complicaciones maternas ni perinatales, comparada con la insulina. En el síndrome de ovario poliquístico y en la infertilidad constituye asimismo un tratamiento de primer orden. Y en la prediabetes parece que la terapia con metformina a largo plazo, iguala en beneficios a los cambios en el estilo de vida.
Pero ¿son todo luces en este fármaco? En absoluto.
Aunque se trate de un gran medicamento, la metformina debe ser administrada junto con alimentos o después de la ingesta, para minimizar los síntomas gastrointestinales, que constituyen los efectos secundarios más frecuentes, dado que afectan al 20% de los pacientes. Entre esos efectos adversos se incluyen los siguientes: diarrea, náuseas, vómitos, molestias abdominales, sabor metálico, flatulencia y anorexia. Suelen ser leves y pueden reducirse iniciando el tratamiento con dosis bajas.
Es conveniente comenzar por la dosis de la cena, debido a su efecto beneficioso sobre la neoglucogénesis hepática durante el ayuno nocturno. Un 5% de los pacientes no la toleran a pesar de titular la terapia de manera gradual. En los tratamientos crónicos se ha descrito, de forma aislada, la aparición de anemia megaloblástica por deficiencia de B12, y un descenso de los niveles de esta vitamina en alrededor del 25% de los pacientes. Se ha llegado a describir la presencia de déficits cognitivos y complicaciones neurológicas, secundarios a esta deficiencia, por lo que se deben monitorizar los niveles de vitamina B12 una vez al año. La incidencia de acidosis láctica es extremadamente rara. Ocurre en presencia de insuficiencia renal por acumulación del fármaco, al ser el riñón su vía de excreción, o cuando el paciente presenta una enfermedad grave subyacente en la que la metformina puede agravar (no provocar) una situación de acidosis orgánica. Unas cifras de aclaramiento de creatinina inferiores a 30 ml/min la contraindican, y unas cifras menores de 45 ml/min obligarían a ajustar su dosis.
También está contraindicada su utilización ante situaciones de estrés quirúrgico o enfermedades cardiaca, respiratoria o hepática severas. Debe interrumpirse su administración de manera transitoria en caso de cirugías, uso de contrastes radiológicos o enfermedad grave hospitalaria.
Con todo, la metformina presenta un balance de eficacia asimétrico, donde las luces superan significativamente a las sombras.
Pilar Martín Vaquero
Directora de la revista Espacio Diabetes.
Unidad de Referencia de Diabetes. Servicio de
Endocrinología. Centro Médico D-Médical. Madrid
